不溶性微粒檢查標準操作流程

第（一）法光阻法

實驗環境

實驗操作所處環境應不得引人外來微粒，測定前的操作應在潔凈工作臺進行。玻璃儀器和其他所需的用品均應潔凈、無微粒。本法所用微粒檢查用水（或其他適宜溶劑 ），使用前須經不大于 1.0µm 的微孔濾膜濾過。

 儀器裝置

對儀器的一般要求儀器通常包括取樣器、傳感器和數據處理器三部分。測量粒徑范圍為2?100µm，檢測微粒濃度為0?10000個/ml。儀器的校準所用儀器應至少每6個月校準一次。

操作方法

取微粒檢查用水（或其他適宜溶劑）符合下列要求：光阻法 取50ml測定，要求每10m l含10µm及 10µm以上的不溶性微粒數應在1 0粒以下，含25µm及 25µm以上的不溶性微粒數應在 2 粒以下。顯微計數法取50ml測定，要求含10µm及10µm以上的不溶性微粒數應在 2 0粒以下，含 25µm及25µm以上的不溶性微粒數應在5 粒以下。

檢查法

(1) 標示裝量為25ml或25ml以上的靜脈用注射液或注射用濃溶液除另有規定外，取供試品至少4個，分別按下法測定：用水將容器外壁洗凈，小心翻轉20次，使溶液混 合均勻，立即小心開啟容器，先倒出部分供試品溶液沖洗開 啟口及取樣杯，再將供試品溶液倒入取樣杯中，靜置2分鐘 或適當時間脫氣泡，置于取樣器上（或將供試品容器直接置 于取樣器上）。開啟攪拌，使溶液混勻（避免氣泡產生），每個供試品依法測定至少3次，每次取樣應不少于5ml，記錄 數據，棄第（一）次測定數據，取后續測定數據的平均值作為測 定結果。

(2) 標示裝量為25ml以下的靜脈用注射液或注射用濃溶液除另有規定外，取供試品至少4個，分別按下法測定：用水將容器外壁洗凈，小心翻轉20次，使溶液混合均勻，靜置2分鐘或適當時間脫氣泡，小心開啟容器，直接將供試 品容器置于取樣器上，開啟攪拌或以手緩緩轉動，使溶液混勻（避免產生氣泡），由儀器直接抽取適量溶液（以不吸入氣 泡為限），測定并記錄數據，棄第（一）次測定數據，取續測定數據的平均值作為測定結果。

(1)、（2)項下的注射用濃溶液如黏度太大，不便直接測定時，可經適當稀釋，依法測定。也可采用適宜的方法，在潔凈工作臺小心合并至少4 個供試品的內容物（使總體積不少于25ml)，置于取樣杯中，靜 置 2 分鐘或適當時間脫氣泡，置于取樣器上。

開啟攪拌，使溶液混勻（避免氣泡產生），依法測定至少4次，每次取樣應不少于5ml。棄第(一)次測定數據，取后續3次測定數據的平均值作為測定結果，根據取樣體積與每個容器的標示裝置體積，計算每個容器所含的微粒數。

靜脈注射用無菌粉末除另有規定外，取供少4個 ，分別按下法測定：用水將容器外壁洗凈，小心開啟 瓶蓋，精密加人適量微粒檢查用水（或適宜的溶劑），小心蓋上瓶蓋，緩緩振搖使內容物溶解，靜 置 2 分鐘或適當時間脫 氣泡，小心開啟容器，直接將供試品容器置于取樣器上，開 啟攪拌或以手緩緩轉動，使溶液混勻(避免氣泡產生），由儀 器直接抽取適量溶液（以不吸人氣泡為限），測定并記錄數據 ；棄第(一)次測定數據，取后續測定數據的平均值作為測定 結果 。

也可采用適宜的方法，取至少4 個供試品，在潔凈工作臺上用水將容器外壁洗凈，小心開啟瓶蓋，分別精密加人適量微粒檢查用水（或適宜的溶劑），緩緩振搖使內容物溶解，

小心合并容器中的溶液（使總體積不少于25ml)，置于取樣杯中，靜置 2 分鐘或適當時間脫氣泡，置于取樣器上。開啟攪拌，使溶液混勻（避免氣泡產生），依法測定至少4 次 ，每次取樣應不少于5ml，棄第(一)次測定數據，取后續測定數據的平均值作為測定結果。

供注射用無菌原料藥按各品種項下規定，取供試品適量（相當于單個制劑的最大規格量)4份，分別置取樣杯或適宜的容器中，照上述（3)法 ，自 “精密加入適量微粒檢 查用水（或適宜的溶劑），緩緩振搖使內容物溶解”起 ，依法操作，測定并記錄數據，棄第(一)次測定數據，取后續測定數據的平均值作為測定結果。

注意事項

 光阻法不適用于黏度過高和易析出結晶的制劑，也不適 用于進人傳感器時容易產生氣泡的注射劑。對于黏度過高，采用兩種方法都無法直接測定的注射液，可用適宜的溶劑稀釋后測定。

結果判定

(1) 標示裝量為 100m l或 100m l以上的靜脈用注射液除另有規定外，每1ml中含以上的微粒數不得過25粒 ，含 2 5µm及 25µm以上的微粒數不得過3 粒 。

 (2) 標示裝量為100ml以下的靜脈用注射液、靜脈注射用無菌粉末、注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥除另有規定外，每個供試品容器（份）中含10µm及 10µm以上的微粒數不得過6000粒，含 25µm及 25µm以上的微粒數不得過600 粒。

第二法顯微計數法

 簡述

 顯微計數法是將一定體積的注射液濾過，使所含外來不溶性微粒截留在微孔濾膜上，在 100 倍顯微鏡下，用經標定的目鏡測微尺分別計算其最長直徑大于10μm和大于25μm 的微粒，根據過濾面積上的微粒總數，計算出被檢測的注射液每 1ml（或每個容器）中含不溶性微粒的數量。

對儀器的一般要求儀器通常包括潔凈工作臺、顯微鏡、微孔濾膜及其濾器、平皿等。

實驗環境

潔凈工作臺高效空氣過濾器孔徑為0.45µm，氣流方向由里向外。 顯微鏡雙筒大視野顯微鏡，目鏡內附標定的測微尺 (每格5?10µm)。坐標軸前后、左右移動范圍均應大于30mm，顯微鏡裝置內附有光線投射角度、光強度均可調節的照明裝置。檢測時放大100倍。

微孔濾膜孔徑0. 45µm、直徑 25mm或13mm, —面印有間隔3mm的格柵；膜上如有10µm及10µm以上的不溶性微粒，應在 5 粒以下，并不得有及25µm以上的微粒，必要時，可用微粒檢査用水沖洗使符合要求。

檢查前的準備 

 在潔凈工作臺上將濾器用微粒檢查用水(或其他適宜溶劑）沖洗至潔凈，用平頭無齒鑷子夾取測定用濾膜，用微粒檢查用水（或其他適宜溶劑）沖洗后，置濾器托架上；固定濾器，倒置，反復用微粒檢查用水（或其他適宜溶劑）沖洗濾器內壁，控干后安裝在抽濾瓶上，備用。

檢查法

(1) 標示裝量為25m l或 25m l以上的靜脈用注射液或注射用濃溶液除另有規定外，取供試品至少4個 ，分別按下法測定：用水將容器外壁洗凈，在潔凈工作臺上小心翻轉2 0次 ，使溶液混合均勻，立即小心開啟容器，用適宜的方法抽取或量取供試品溶液25ml，沿濾器內壁緩緩注入經預處理的濾器(濾膜直徑25mm)中。靜置1分鐘，緩緩抽濾至濾膜近干，再用微粒檢查用水25ml，沿濾器內壁緩緩注入，洗滌并抽濾至濾膜近干，然后用平頭鑷子將濾膜移置平皿上(必要時，可涂抹極薄層的甘油使濾膜平整），微啟蓋子使濾膜適當干燥后，將平皿閉合，置顯微鏡載物臺上。調好入射光 ，放大 100倍進行顯微測量，調節顯微鏡至濾膜格柵清晰 ，移動坐標軸，分別測定有效濾過面積上最長粒徑大于10µm和 25µm的微粒數。計算三個供試品測定結果的平均值。

(2) 標示裝量為25ml以下的靜脈用注射液或注射用濃溶液除另有規定外 ，取供試品至少4 個 ，用水將容器外壁洗凈 ，在潔凈工作臺上小心翻轉20次 ，使混合均勻，立即小心開啟容器，用適宜的方法直接抽取每個容器中的全部溶液 ，沿濾器內壁緩緩注人經預處理的濾器（濾膜直徑13mm)中，照上述（1)同法測定。

 (3) 靜脈注射用無菌粉末及供注射用無菌原料藥除另有規定外，照光阻法中檢査法的（3)或 （4)制備供試品溶液，同上述（1)操作測定。

結果判定

 (1) 標示裝量為 100ml或 100m l以上的靜脈用注射液除另有規定外，每1ml中 含10µm及10µm以上的微粒數不得過12粒 ，含 25µm及 25µm以上的微粒數不得過2 粒。

(2) 標示裝量為100ml以下的靜脈用注射液、靜脈注射用無菌粉末、注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥除另有規定外，每個供試品容器（份）中含1µm及10µm以上的微粒數不得過3000粒，含 25µm及25µm以上的微粒數不得過300粒 。